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利用「眨眼反應測試」探討小腦功能及相關疾病

林口長庚醫院 莊雯莉醫師

  眨眼反應測試(Eyeblink conditioning, EC)是一種類似Pavlov在1927年所提出的「鈴聲與狗」的制約反應:在給予眼皮或結膜的刺激(Unconditioned stimulus, US)後,一般都會引起基本的腦幹反應blink reflex(Unconditioned reflex, UR);倘若在固定時間之前加上第二種原本不會引起眨眼的感覺刺激(conditioned stimulus, CS)-如聲音的刺激,經過一段時間CS與US一再前後出現後,只給予CS亦會引起眨眼的反應(CR)。不同的CS、US出現時間可能影響不同的神經迴路1,而CR的產生則與相關迴路中細胞突觸間訊號的增強有關;制約反應的產生則與「學習記憶」導致的神經突觸改變,可能有異曲同工之妙。

  從過去的動物研究發現,CR的形成與cerebellar circuit有關(Fig. 1)2,簡述如下:US經trigeminal nucleus (TN)傳至橋腦的reticular formation到兩邊的顏面神經核造成眨眼(UR)即為我們所熟知的眨眼反應。US亦同時從TN經由inferior olive (IO)的dorsal accessory division沿著climbing fibers (CF)到小腦皮質的Purkinje cells (PC)及深部神經核anterior interpositus nucleus (AIN);CS則經由pontine nucleus藉mossy fibers (MF)、Granule cells亦傳到小腦的PC及AIN。AIN會從上小腦腳將訊號output到red nucleus,接著project到兩邊的顏面神經核造成眨眼(CR)。小腦皮質的PC與鄰近的parallel fibers (PF)在一段時間內同時接受來自於CF與MF不同程度與頻率的多種刺激(Fig 2)3,改變了突觸之間的活性與強度,造成PF-PC的long-term depression (LTD),減少了PC對其他深部神經核的抑制作用,使AIN經red nucleus對腦幹的motor neurons作用增強而產生CR。

  因此利用EC評估CR的產生方式(如:CR acquisition、CR timing、CR extinction、CR retention),可以讓我們瞭解小腦神經網路、其蘊含神經塑性產生的方式,甚至小腦對動作學習的調控機轉。在臨床上的探討以德國Gerwig與Timmann團隊的研究最為豐富4。從病灶為出發點的過去研究中發現,單側小腦缺損即足以EC造成影響5,以superior cerebellar artery區域(Lobule VI)最為重要6,7,在退化性小腦萎縮病患有類似的發現6-8;但對於皮質或深部神經核兩者對CR產生的角色為何卻沒有定論。一份在2012年最新研究報告指出,在小腦皮質施予continuous theta-burst stimulation (cTBS,一種可以改變局部神經細胞塑性的工具,通常造成LTD的短暫抑制作用),可以改變正常受試者CR出現的比例以及提早了CR出現的時間9;由於cTBS的影響力是在直接作用於小腦皮質表層,不致於對深部神經核、IO有所影響,因此合理推測在小腦施予cTBS可藉由改變了皮質部份(PC、PF)的局部神經突觸塑性而影響了小腦的調控作用。

  由於Essential tremor (ET)的病理機轉亦被認為與小腦有關,在Kronenbuerger與Shill的研究皆證實在ET病患會明顯減低CR產生,但CR減少的程度與臨床顫抖的程度並無明顯關連10,11;在使用beta-blocker後臨床雖有效,但從EC實驗並未直接證實改變了小腦的作用方式10。目前這些結果可能代表著ET主要來自於olivo-cerebellar circuit的functional disturbance,但更明確的原因還需要未來更深入的探究。

Figure 1.Highly simplified schematic of the cerebellum and associated brain circuitry essential for eyeblink conditioning.

Figure 2.Cerebellar circuit throughout the structure


參考文獻

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  11. Shill H, De La Vega F, Samanta J, Stacy M. Motor learning in essential tremor. Movement Disorders. 2009; 24(6): 926-8.
2018/12/12 下午 09:13:43 | 點閱率:1170