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引起巴金森氏症的另一種病變基因-PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1;PARK 6)

作者:林靜嫻、吳瑞美 醫師
臺大醫院神經部
日期:2007/3/14

巴金森氏症(巴病)約佔65歲以上老年人口的1-2%,截至2004年底為止已有10個和巴病相關的基因病變位置被發現,其中有四個基因的突變已被證實是引起少數遺傳性巴病的致病因,1997年α-synuclein基因(PARK1)的發現更是開啟了巴病的病因和基因突變之間有密不可分的關係[1],在接下來的7年之內更陸續發現了許多相關的致病基因,包括引起隱性遺傳巴病的Parkin 基因(PARK2)及DJ-1基因(PARK7)[2,3],以及少數病例個案的UCHL-1基因,經由這些研究,指出巴病的致病機轉牽涉到不正常折疊的蛋白質堆積、ubiquitin–proteosome system功能失常以及氧化壓力(oxidative stress)。這些基因的發現如同一塊塊的拼圖,將幫助我們架構出巴病的複雜致病機轉。

繼上述基因的發現之後,Valente學者等人在2004年中的Science上發表了引起家族遺傳性巴金森氏症的另一個病變基因- PINK-1 (即Park 6)[4],位在染色體1p35-p36上,他們在三個近親通婚的巴病家族中發現PINK-1 基因的突變,其中來自西班牙的家族在PINK-1 基因的exon 4上有一homozygous的G→A轉換,造成氨基酸轉錄的改變(G309D),而來自義大利的兩個家族則是在PINK-1基因的exon 7上也有一homozygous的G→A轉換,但卻造成轉錄的蛋白質截短。在臨床表現型上,病人發病的年紀都較年輕 (45歲之前),具有隱性遺傳的巴病家族病史,並表現出典型巴金森氏症的症狀,對於左多巴的反應良好,並且病情進展較緩慢、病程較長,和Parkin及DJ-1的臨床表現相似,目前仍缺乏病理方面的資料。

PINK-1 gene位在染色體1p35-P36上,擁有8個exons,合成含有581個胺基酸的蛋白,此蛋白質為一serine-threonine kinase,在演化上具有高度的保存性,在轉譯過程中需要被一種和訊息傳遞有關的oncogene所活化:phosphates and tensin homologue (PTEN) 基因。目前經由細胞培養的實驗發現,PINK-1蛋白表現在粒腺體中,具有一段約34氨基酸的mitochondria-targeting motif,可將新轉錄產生的PINK-1蛋白帶到粒腺體中,實驗研究發現,PINK-1的功能和保護細胞免受氧化壓力有關,此研究結果間接證實了粒腺體功能失常導致過高的氧化壓力和巴病致病機轉之間的關係。但是PINK-1究竟影響粒腺體的哪一部份以及其kinase domain磷酸化何種下游物質仍舊是未知數。

相較於PINK-1在年輕型遺傳性巴病中所佔的角色,其在偶發型巴病病人中的盛行率並不及Parkin 基因來的高,根據2004年Healy et al的研究結果顯示,在290偶發型巴病病人中只有一位被發現有PINK-1基因的突變,此低盛行率也被另一組研究團隊所證實(Hatano et al)。

對於PINK-1仍有許多疑點未獲得解決,尤其是粒腺體功能異常以及氧化自由基的增加和巴病致病機轉之間的關係尚待進一步的釐清,未來對於巴金森氏症的致病機轉還有一段路需要努力。

參考文獻

  1. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science 1997;276: 2045-2047. 
  2. Kitata T, Asakawa S, Hattori N, et al. Mutations in the Parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998;392: 605-608. 
  3. Bonifati V, Rizzu P, Van Barren M, et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early onset parkinsonism. Science 2003;299: 256-259. 
  4. Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, et al. Hereditary early-onset Parkinson’s disease caused by mutations in PINK1.Science 2004;304: 1158-1160.
2019/1/30 上午 09:59:35 | 點閱率:672