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阿朴嗎啡之臨床應用

作者:陳世彬醫師、單定一醫師
台北榮民總醫院神經醫學中心 
日期:2004/6/1

在治療巴金森氏病最為棘手的莫過於處理其藥效波動(motor fluctuations)、異動症(dyskinesia)、及不可預測的開-關(on-off)現象。口服的多巴胺催動劑對於減輕這些問題有許多幫助,但目前為止仍沒有一個好方法可以維持持續的多巴胺刺激來避免藥效漸消(wearing off)。注射型的阿朴嗎啡可以迅速的解除失效期的症狀,亦可提供病人所需的連續的多巴胺刺激。

阿朴嗎啡的簡史
阿朴嗎啡在結構上跟多巴胺很類似,它是多巴胺接受器D1及D2的強力催動劑。關於阿朴嗎啡的歷史可以追溯到十九世紀末,當時Weil在薛登漢氏舞蹈症(Sydenham chorea)病人身上觀察到它的一些好處。但一直到1951年才被Schwab等人第一次應用在巴金森氏病的病人身上,病人快速出現明顯但短暫的療效;當時同時還注意到它有很強的催吐效果。在1960年發現巴金森氏病的成因主要和黑質紋狀體的多巴胺缺乏有關,而阿朴嗎啡則主要是作用在多巴胺接受體上。如果劑量是慢慢增加的話,病人對口服的阿朴嗎啡忍受度是相當好的;但由於其首渡代謝(first-pass metabolism)作用很強,因此如果要達到好的療效的話必須用到很高的劑量,而造成可逆性的血中尿素和肌酸酐濃度上升,也因此讓口服使用受到限制。這個限制,再加上常見的副作用以及左多巴(levodopa)在1970年代早期成功的引進,使得阿朴嗎啡的使用受限。

在使用阿朴嗎啡來治療巴金森氏病有一重要里程碑:即Corsini等人在1979年報告同時口服使用多普利杜(Domperidone),一種周邊多巴胺受體拮抗劑,可以降低阿朴嗎啡所造成的噁心、嗜睡、及低血壓副作用。之後的臨床報告也證實阿朴嗎啡可以有效的反轉難治的失效期。

在1988年,Andrew Lees等人報導間歇性皮下注射阿朴嗎啡在巴金森氏病患者所帶來的好處。當將阿朴嗎啡用在救急(rescue)用藥時,研究者發現它可以有效減少一天當中總失效期的時間達百分之五十。這個實驗也發現,將阿朴嗎啡連續皮下注射12小時,可以降低一天當中總失效期的時間達百分之六十以上,而且左多巴使用總量降低約百分之二十。連續皮下注射阿朴嗎啡所需劑量每小時約需4毫克,一天96毫克阿朴嗎啡約可減少600毫克的左多巴。Manson等人報告連續皮下注射阿朴嗎啡可以減少64%異動症發生。阿朴嗎啡目前也被發現可以改善伴隨或未伴隨肌張力異常症(dystonia) 的疼痛、雙波段型異動症(diphasic dyskinesia)、恐慌症、功能性膀胱阻塞、以及胃腸功能障礙(打嗝、吞嚥困難、便秘)。

阿朴嗎啡為脂溶性,可以直接通過血腦屏障,在7.3分鐘到14分鐘內就看到效果。藥效發生的快慢受到下列因素的影響:注射的部位(腹部較腿部快)、體表的溫度(冷卻會延緩吸收的速度)、注射的深度、以及體脂量。阿朴嗎啡因為半衰期短,最好的作用時間平均大概只可以維持一小時,不過在有些人身上可能長達90到120分鐘。根據NIH一項小規模的研究,比較輕症與重症的巴金森氏病患者,阿朴嗎啡注射發生療效的劑量並沒有差異,但是重症患者的有效時間縮短到只剩28分鐘。

臨床使用的建議和考量

巴金森氏病患者如果產生清晨型的動作不能(early morning akinesia)、半夜型的動作不能(nocturnal akinesia)、突發無法預期的失效期、或是口服治療沒效的藥效漸消,可以利用間歇性或連續性皮下注射阿朴嗎啡來幫助藥效快一點出現。注射的時間相當的重要,病人必須要去了解當他有哪些症狀時,可能比較會進入失效期;最好是能夠在預期到可能即將進入失效期的時候,就趕快注射,這樣將會得到最好的療效。也要教導病人在注射時的同時服用口服抗巴金森藥物,以便在阿朴嗎啡藥效消退時可以藉由口服藥效果的出現讓藥效順利接上。此外,在一些暫時無法服用口服藥(如吞嚥困難或是要接受外科手術)的病人,阿朴嗎啡也有相當的好處。

病人在開始接受阿朴嗎啡治療前必須先接受一些評估。評估內容包括:對左多巴的反應,認知功能及神經心理學狀態,及社會支持體系狀態。另外,紀錄開-關狀態的日記也是對於監測藥效波動不可或缺的重要工具。有些病人可能會覺得使用注射型的阿朴嗎啡很可怕,對於一天內可能要有很多次的注射或是每天都需要皮下注射器連續注射一段時間採取保留態度。對病患針對阿朴嗎啡的好處加強衛教及提供諮商可能會有些幫助,如果有製造商所提供的使用手冊或是錄影帶更有助於減輕病患的焦慮程度。

當評估過病人可能是適合注射阿朴嗎啡的人選後,必須要先做阿朴嗎啡測試(Apomorphine challenge),以決定病人是否屬於注射後會有較佳反應者;並同時決定病人適合的劑量,及觀察病人可能會有的副作用。一但病人所需的正確劑量建立之後,之後的長期注射不管是間歇性或是連續性,藥物的劑量多不再需要調整。

阿朴嗎啡測試的準則如下: (參考Kings College Hospital NHS Trust 2001年 阿朴嗎啡於巴金森氏病使用準則第一版)

在給藥前72 小時前先服用20毫克的多普利杜,每日服用三次。(註1) 
病人在給藥前至少4到6小時不應該再服用任何口服巴金森用藥,以此來誘發off狀態。 
利用巴金森氏病統一量表(UPDRS)第三部分運動檢查評估病人,以及測量病人在off狀態走12公尺所需時間,以此作為基準。然後在給了阿朴嗎啡之後再評估一次。(註2) 
皮下給予1毫克的阿朴嗎啡,然後觀察病人反應達30分鐘,並注意有無副作用。 
如果沒有反應或反應不好,則再給予3毫克的阿朴嗎啡,然後持續評估和觀察。(註3) 
每30分鐘給予一次阿朴嗎啡,並依次逐漸增加劑量(即 1毫克、 3毫克、 5毫克、 7毫克)直到看到反應為止。如果給到7毫克病人仍沒有反應的話,那麼這個病人就是個不反應者。如果給7毫克時病人有輕微反應,則可以給到10毫克的最大劑量,但必須注意評估病人的反應。 
註1: 在美國多普利杜並未通過食品藥物管理局(FDA)的核准,所以此準則第一項可以用trimethobenzamide(Tigan) 300毫克每日三次來取代。
註2: UPDRS的運動檢查分數至少要有20%以上的進步,或是走12公尺所需時間至少要有25%的進步,才能算是有反應。
註3: 國內患者所需劑量較西方低,可以從1毫克、 2毫克、3毫克…,每次增加1毫克的方式注射。國內患者在低劑量注射時有時就可以看到效果。

有一點可能要告知病患的是: 阿朴嗎啡氧化後會變成綠色,針筒內的溶液如果變成綠色,便不可以再使用。阿朴嗎啡可能會使衣物染成綠色。這個問題可以藉由下面的方法來減輕:在注射後將針留在注射處幾秒,以確保所有的阿朴嗎啡都已注射完畢。如果真的染上色,可以利用檸檬汁來洗掉。

併發症及副作用
多巴胺催動劑所造成的副作用,很多都是跟刺激中樞神經系統外的多巴胺受體相關。阿朴嗎啡的副作用與這些多巴胺催動劑相似。了解這些副作用有助於避免或及早辨認出其所造成的不適,而儘速處理。常見副作用如下:

噁心。 噁心是皮下注射阿朴嗎啡最常見的副作用,它可能是由於多巴胺類藥物的刺激造成延腦的多巴胺受體敏感度下降調節(downregulation) 。目前發現每天接受阿朴嗎啡注射少於4次的人比較容易有噁心的情形。一般使用多普利杜等止吐劑控制,效果都不錯。耐受性通常在使用3-6週後產生,止吐藥可以開始減量,甚至完全停掉。 
姿勢性低血壓。 阿朴嗎啡可能會造成低血壓,所以在一些有心臟病或是服用高血壓用藥的患者,尤其是那些原本就有姿勢性低血壓的人要特別注意。這個併發症在長期使用多巴胺類製劑的治療者較為少見,而且通常只是暫時性的。在做阿朴嗎啡測試、開始用藥、或調整劑量時,都要特別注意因姿勢改變所造成的血壓變化。 
異動症。 連續注射阿朴嗎啡被認為在使用左多巴治療的巴金森氏病患者身上可能有抗異動症的效果,而且這效果在一些間歇性注射阿朴嗎啡的病患也可能觀察到。然而有時候也可以在注射阿朴嗎啡的病人身上觀察到異動症的情形;這通常可以藉由調整左多巴的給藥劑量或頻率而改善。最好是能請病人詳細紀錄其異動症與注射阿朴嗎啡之時序關係,並建議其最好注射時間不要與口服藥的時間離太近,以免增加異動症的機率。 
意識混亂及幻覺。 一些神經心理學上的症狀,如意識混亂、幻覺、或精神病,都是接受多巴胺類製劑的治療之巴金森氏病患者常見的併發症,估計約有61%的巴金森氏病患者有這樣的情形。在使用阿朴嗎啡的病人身上這些神經心理學的併發症通常較容易出現在以前接受其他治療也出現過類似症狀的病人身上。這些併發症與給予阿朴嗎啡的總量及頻次有關,不過曾有研究指出,當從口服治療轉成阿朴嗎啡時,這些神經心理學症狀相對減少。 
鎮靜。 包括阿朴嗎啡,多巴胺類藥物目前被發現會增加白天嗜睡及猝睡症(sleep attack)的機會。雖然可能會增加開車時的危險,不過由於這些個案太少,目前尚不建議接受此類治療者須停止開車,不過建議在開始阿朴嗎啡的治療前需做相關風險評估。 
溶血性貧血。 接受左多巴治療的患者,少數病人可能出現Coomb氏抗體陽性之溶血性貧血,再加上阿朴嗎啡並不至於增加溶血性貧血的機率。剛開始使用阿朴嗎啡治療時,可能會有血中嗜伊紅性球增多的現象,不過大多會在治療一陣子之後消失。此外 Coomb氏抗體試驗有時會呈陽性反應,在少數病人會有溶血性貧血的情形。雖然這些情狀很少見 不過目前在英國,是建議所有接受阿朴嗎啡治療的人在治療前後每6到12個月檢驗血紅素、網狀血球及Coomb氏抗體測試。如果有異常,需要照會血液科專家,但通常不需要停用阿朴嗎啡。 
性慾過高 (hypersexuality)。 使用阿朴嗎啡的人有可能會出現性慾過高或其他的行為問題,有時會造成他們濫用此類藥物的傾向。目前發現使用阿朴嗎啡可以造成勃起,因此可以用來改善男性巴金森氏病患者的勃起困難。 
打呵欠。 有些病人在藥效剛出現的時候,可能會有打呵欠的情形,這影響來自中樞。 
懷孕及哺乳。 目前還沒有針對動物生殖方面做過研究,也沒有用在懷孕婦女的經驗,所以目前並不建議在生育年齡婦女使用。另外,目前也不確定阿朴嗎啡是否會分泌至母乳中。 
皮下結節。 常常在使用阿朴嗎啡後不久,很快就會產生皮下結節;而且在長期使用之後,幾乎所有人都會出現皮下結節。為了減少結節的產生,應不停的更換注射位置。按摩注射處也會有幫助。目前也有人發現使用茶樹油來按摩注射處,可以降低發炎及結節的產生。當結節已經產生,使用低頻超音波及矽膠貼片有助於破壞結節。 
在北美統計至2003年共516名阿朴嗎啡的使用者中,只有19%患者因為副作用停用阿朴嗎啡注射。21%患者異動症加重,11%患者出現幻覺,9%患者出現姿勢性低血壓。有七個患者在注射後出現昏厥,但是其中五個繼續使用後並未再出現昏厥的症狀。

參考文獻
Neurology 2004:62(Supp 4): S1-36

2019/1/30 上午 09:59:33 | 點閱率:1203